Unele fapte de bază despre cancer

  1. Celulele canceroase au pierdut mecanismele normale de reglementare care controlează creșterea și multiplicarea celulelor.
  2. Celulele canceroase au pierdut capacitatea de a diferenția (ceea ce înseamnă specializare).
  3. Celulele canceroase maligne pătrunde în materiale noi pentru a crea tumori secundare, un proces cunoscut sub numele de metastaza.
  4. Produse chimice cunoscute a fi cauza cancer, sunt numite mutageni.
  5. Cancerul poate fi cauzată de substanțe chimice,, stilul de viață (fumat) și viruși.
  6. Genele care sunt asociate cu cauza cancerului, numite oncogene. Genele care se modifică atunci când mutatii, numite proto-oncogene.

semne de cancer

  1. Autosuficiența semnalelor de creștere (de exemplu, prin activarea oncogene H-Ras).
  2. Insensibilitate la semnalele de inhibare a creșterii (anticrestere) (pierderea tumorale supresoare retinoblastom).
  3. Evaziune celulelor (apoptoza), moartea celulelor programate (factori de supraviețuire produce IGF).
  4. potențial replicativ Nelimitate (inclusiv telomerazei).
  5. angiogeneza prelungita (VEGF produce inductor).
  6. invazia tisulară și a metastazelor (inactiveaza E-caderină).
  7. Inactivarea sistemelor care sunt controlate ca răspuns la deteriorarea ADN-ului.

Faza a ciclului celular

  • Faza G1 (gap 1): celula crește în dimensiune și se pregătește pentru a copia ADN-ul ca răspuns la diferiți factori de creștere.
  • faza S (sinteza): replicarea ADN-ului, cromozom duplicarea.
  • G2 Phase (gap 2): pregătirea pentru diviziunea celulară. Verificarea ADN-ul copiat și de a restabili copia deteriorat.
  • Faza de M (mitoza): formarea fusului mitotic și împărțirea în două celule separate (diviziunea celulară).

Monitorizarea progresia CDKs ciclului celular

  • Evoluția prin ciclul celular este controlat de kinazele dependente de cicline (CDK).
  • ciclina Legarea cu kinazele înrudite începe ciclul celular la o altă fază.
  • proteine ​​inhibitoare prezente care pot modifica acțiunea ciclinelor. Acestea includ p15 și p16, care blochează activitatea complexului ciclină D-CDK. Un alt regulator este p21, care este controlat de p53 supresoare tumorale de proteine.
  • Activitatea excesivă a ciclinelor și CDK au fost asociate cu multe tumori. producție excesivă de cicline și CDKs sau CDK inhibitori conduce de producție insuficiente, la perturbarea reglarea normală a ciclului celular.

moartea celulelor

Necroza - este moartea necontrolată de celule (patologice). Există mai multe cauze de necroză, inclusiv a prejudiciului, infecție, cancer, atac de cord, toxine si inflamatie.

Apoptoza - moartea celulară programată. Acesta este utilizat de organisme pentru a controla numărul de celule și dimensiunea țesuturilor.

Metode de apoptoză

Două căi de activare: 1) la membrana plasmatică prin liganzi externi asupra legării la receptorul de moarte sau 2) prin calea mitocondriale.

Legarea de liganzi externi, cum ar fi receptorul factorului de necroză tumorală (TNF), receptorul Fas superfamilie de TNF induce oligomerizare receptor și formarea unui complex de semnalizare care induce moartea. Acest complex recruti adaptorul molecula prin FADD (domeniul morții Fas-asociate), mai multe molecule pro-caspazei-8, care rezultă în caspaza-8 de activare, care în cele din urmă conduce la activarea caspazei-3.

Eliberarea mitocondriale de factori, cum ar fi apoptogenic citocromului c, Apaf-1, caspaza-9-apoptosomny complex care conține proteine ​​și inhibitori apopoza, declanșează activarea caspazei-3

Există o legătură între cele două căi. De exemplu, caspaza-8, ceea ce duce la clivajul Bid, familia de proteine ​​Bcl-2, care se deplasează în mitocondrii pentru a elibera citocromului c.

regulatori de apoptoză

  • Factori Bcl-2 familie reglează activarea caspazei sau negativ (de exemplu, Bcl-2, Bcl-XL, MCL1) sau pozitiv (de exemplu, Bcl-XS, Bax, BAD, BAK, BID).
  • Inhibitorii apoptozei apoptozei retardatule proteinelor (IAP).
  • modulatorii ascendente sunt oncogene, cum ar fi c-myc, care activeaza apoptoza într-un mod care este important pentru tratamentul cancerului.
  • Tumorale induce p53 supresoare apoptozei în anumite circumstanțe.

telomerii

  • Celulele canceroase sunt adesea numite nemuritoare, pentru că nu există nici o limită la cât de des se pot partaja.
  • Durata de viață a celulelor normale este limitată la diviziunea celulară 50-60. Acest lucru este reglementat de telomere. Telomerii sunt capătul 3 'de cromozomi. După fiecare replicare a pierdut aproximativ 50-100 de perechi de baze.
  • La un moment dat, telomerii nu sunt eficiente, iar ADN-ul devine instabil, care limitează replicarea. Celulele canceroase au o enzima numita telomeraza, care mentine telomerilor lungime si astfel permite mai replicarea ADN-ului.

Invazia de țesut

  1. In celulele canceroase maligne celulele canceroase se desprinde de pe site-ul tumorii primare, introduceți sânge sau nava limfatic, formând de site-uri metastaze.
  2. Celulele aderă, de obicei, numai celulele similare. Semnalele sunt transmise la suprafața celulei, prin intermediul moleculelor de adeziune celulară (de exemplu, cadherins). Mai mult decât atât, celulele sunt conectate unul la celălalt prin montarea acestora în matricea extracelulară (EM).
  3. Adeziunea la EM include molecule, numite integrine.
  4. Matricea de proteine ​​metaloprotează distruge o matrice extracelulară și așa este important să părăsească site-ul tumorii primare și atașați la site-ul secundar.
  5. Dacă celulele necanceroase sunt separate din matricea extracelulară, se oprește în creștere și începe apoptoza.
  6. Celulele metastazice lipsesc molecule de adeziune celulară, astfel încât acestea să poată părăsi locul tumorii primare.

angiogenezei

  1. Tumorile - în creștere rapidă țesuturi, care ar trebui să aibă o bună aprovizionare de sânge.
  2. Angiogeneză se referă la formarea de noi vase de sange.
  3. Celulele tumorale eliberează factori de creștere cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sau factorul de creștere a fibroblastelor (FGF-2), care duce la germinare și extinderea capilarelor existente.
  4. În țesuturile sănătoase refacerea țesuturilor deteriorate este controlată inhibitori ai angiogenezei, cum ar fi angiostatină și thrombospondin.
  5. Vasele de sânge care rezultă din angiogeneza sunt anormale, în sensul că acestea sunt structura dezorganizate si au scurgeri.
  6. Aceste celule reprezintă integrinele pe suprafață pentru a proteja celulele nou formate din apoptoza.
  7. Înainte de angiogeneza poate începe să fie rupte membranei bazale din jurul vaselor de sânge (deținut de metaloproteinazele matrice (MMPs)).

Suprimarea tumori interne: p53

  1. Ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, activarea oncogenelor sau alte evenimente adverse induse de genei p53 supresoare tumorale.
  2. Diferite kinaze fosforilează p53, care ajuta să-l stabilizeze. Activat p53 conduce la legarea ADN-ului și activarea transcripțională.
  3. MDM2 serveste pentru a suprima p53, care, la rândul său, este reglementată de ARF P14.
  4. p53 declanseaza oprirea ciclului celular în celulele netransformate prin regulatori ai ciclului celular, cum ar fi CDK.
  5. Aceasta declanșează de asemenea apoptoza în celulele transformate de Bax.
  6. Cele mai multe celule tumorale p53 este mutant și inactivat.

Medicamentele care interacționează direct cu ADN-ul

  • agenți alchilanți.
  • Ele conțin grup foarte electrofilă.
  • Forma legături covalente cu grupări nucleofile în ADN.
  • Conectați, în particular N-7 baze guanină N-1 și N-3 de adenină și N-3 din citozină.
  • A preveni replicarea și transcrierea.
  • Sunt utili ca agenți antitumorali.
  • Efecte secundare toxice.

nitrozuree

  • Carmustina și lomustin sunt solubile în grăsimi și poate penetra bariera sânge-creier.
  • Formulările se descompun pentru a forma alchilant și carbamoylating.
  • Rezultați grupe izocianat reacționează cu NH3 lizină inactivează enzimele repararea ADN-ului.
  • Se alchilanți Reacționează agent întâi cu O-6 din guanină, și apoi N-3 citozinei alt lant.

 

Agenții Pt-alchilare

  1. Leaga de ADN în regiunile care sunt bogate în unități de guanină.
  2. Interziceți transcriere.
  3. Într-o soluție de Cl-liganzi sunt schimbate pentru apă, rezultând într-o liganzi incarcati pozitiv, care se leagă la ADN-ul (cu 7 sau N-O-grupuri 6 guanina adiacente).
  4. Acesta conduce la detensionarea localizată a ADN-ului.

 

antimetaboliți

  1. Ribonucleotide reductaza inhibitori.
  2. Convertiții enzimei ribonukleotiddifosfaty în dezoksiribonukleotiddifosfaty inhibat de hidroxiuree.
  3. Inhibitorii adenozindezaminazei, de exemplu, pentostatin.

terapia anticanceroasă bazate pe hormoni

hormonii steroidieni se leagă de receptorii nucleari și acționează ca factori de transcriere.

În cazul în care cancerul necesită un anumit hormon, aveți posibilitatea să atribuiți un hormon care produce efectul opus.

Așa cum se utilizează: glucocorticoizi (hormoni implicați în biosinteza glucozei, de exemplu, prednison), estrogeni, progestine (de exemplu, medroxiprogesteron acetat), analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Medicamente care acționează asupra proteinelor structurale

Mitozei - este o serie ordonată de evenimente în care copii identice ale genomului muta în locuri separate în celula de separare. Feedback-ul mitotic este foarte important pentru acest eveniment. Filamentele formate în axul mitotic microtubulilor. Microtubulii sunt elemente de citoschelet, prezente în toate celulele eucariote. Ele sunt compuse din și p-subunități. Ca formațiune (polimerizare) și distrugere (depolimerizarea) microtubulelor importante pentru diviziunea celulara corecta. Medicamentele care previn polimerizarea / depolimerizarea microtubulilor afecta mitozei, induce oprirea ciclului celular și induce apoptoza.

inhibitori ai polimerizării tubulinei

  1. Alcaloizii din Madagascar brebenoc.
  2. Taxol recoltate din scoarța copacilor tisa.
  3. Asociat cu β subunitatea tubulinei și accelerează polimerizarea.
  4. Microtubuli rezultate sunt stabilizate prin inhibarea depolimerizarea.
  5. Ciclul celular oprește la G2 / M. etapa
  6. Preparat semi-sintetic.
  7. Nu pot fi luate pe cale orală.
  8. Ea determină rezistență multidrog (substrat p-glicoproteină).
  9. Efotilony sunt metaboliți bacterieni. Ele nu sunt un substrat pentru P-GP.

Cai de semnalizare, care sunt importante pentru cancer

Membrii de proteine ​​Ras-familie aparțin GTPases și de a participa în transducția semnalului în interiorul celulelor. Când Ras «ON“, este include ulterior alte proteine ​​care cuprind gene implicate în creșterea, diferențierea și supraviețuirea celulară. Ca urmare a mutatii ale genei poate duce la ras o proteina Ras activat permanent. Deoarece aceste semnale ca rezultat creșterea și diviziunea celulelor, semnalizare Ras hiperactiva poate duce in cele din urma la cancer.

 p53 / HDM2: supresoare tumorale. p53 are funcția de numeroase mecanisme anticanceroase si joaca un rol in apoptoza, genomul stabilitate și inhibarea angiogenezei. Acesta este modulată de MDM2.

 PIK3: fosfatidilinozitol 3-kinazei. PI3Ks sunt o familie de enzime semnal convertoare capabile să fosforila 3-hidroxil a inelului inozitol de fosfatidilinozitol. Activitatea PI 3-kinazei au fost asociate cu creșterea celulară, proliferarea, diferențierea, motilitatea, supraviețuirea și transportul intracelular. Clasa IA PI p110a 3-kinazei este mutant in multe forme de cancer. Activitatea PI 3-kinazei contribuie semnificativ la transformarea celulelor si dezvoltarea cancerului.

AKT: protein kinaza B (PKB, Akt) este o protein kinază serintirozin-specifice, care joacă un rol cheie în multe procese celulare, cum ar fi metabolismul glucozei, apoptoza, proliferarea celulară, transcriere și migrarea celulelor.

MAPK: mitogen-protein kinaza activată (MAPK) - această proteină, specific aminoacizi serină, treonină și tirozină. Ele reglează funcția celulelor, incluzând proliferarea, expresia genelor, diferențierea, mitozei, supraviețuirea celulară și apoptoza.

Inhibitorii farnesil

RAS de semnalizare de proteine ​​implicate in cancerul. Mutațiile în RAS se gasesc in 30% din celulele canceroase. Mutanta RAS este activ constitutiv.

semnalizare RAS necesită legarea la membrana interioară RAS. Acest lucru se face prin adăugarea de farnesiltransferază lanțului de carbon.

inhibitori de tirozin kinază

inhibitori cu moleculă mică ai tirozin kinazei (sau TKI) - denumirea comună care se termină în «-nib». De obicei, se administrează pe cale orală. Efectele secundare variază în funcție de ceea ce ei inhiba enzimele (ceea ce este scopul lor). Unele dintre ele sunt eficiente împotriva cancerului, care este rezistent la majoritatea tratamentelor anterioare.

denumirea comună nume de brand tip de cancer
imatinib Gleevec Leucemie, cancer de stomac
dasatinib Sprycel Leucemie, AML
nilotinibul Tasigna leucoză
gefitinib Iressa cancer pulmonar
Erlotinib Tarceva Cancerul pulmonar, pancreatic
lapatinib Tykerb cancerul de san
sorafenib Nexavar Cancer de rinichi, ficat
Sanitinib Sutent carcinom cu celule clare

inhibitori ai factorului de creștere: Direcționarea receptorului EGF, receptorul TK.

Supraexpresie creștere epidermal rezultate alterate receptorilor factorului în formarea unei oncogene (EGFR, familia ERBB).

Abelson tirozin kinaza inhibitor (BCR-ABL).

  • Kinază BCR-ABL oncogene este singurul responsabil pentru un cancer de sange rara.
  • Inhibarea autofosforilării BCR-ABL de Gleevec.
  • Procesarea transformate linii celulare-BCR ABL Gleevec are ca rezultat o reducere dependentă de doză a creșterii tumorii.
  • Efectul antitumoral este specific pentru celulele care exprima BCR-ABL.
  • Gleevec reactivați apoptoza in celulele BCR-ABL.

inhibitori ai angiogenezei de directionare VEGF receptor, o protein tirozin.

  • Nivelurile crescute de factori fibroblastelor (FGF), receptor și creșterea factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGF) sunt asociate cu angiogeneza.
  • VEGF este reglementată de mai multe citokine, cum ar fi factor de creștere transformator (TGF-β), factorul de creștere epidermal (EGF) și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF).
  • Inhibitorii vizează în principal legarea ATP la alte ținte pentru kinază: derivat din plachete factori de creștere (PDGF-R), activate de mitogeni protein kinazei (MAPK), receptor-like insulinei factor de creștere 1 (IGF-1R), protein kinaza B (PKB), c-Src tirozina, inozittrifosfatkinaza (IP3K).

Inhibitorii kinazelor dependente de ciclină, S / T kinazei

  • CDK importante pentru controlul ciclului celular (mai ales la G1 / G2 în funcție, de exemplu, deteriorarea ADN-ului).
  • Ser / Thr kinază
  • Ele sunt activate de cicline și inhibitori ai kinazei dependente de ciclină inhibat.

Inhibitorii metaloproteinazelor matriceale

  • MMPs sunt enzime dependente de zinc (proteaze).
  • Enzimele extrem de distructive, care sunt implicate în remodelarea matricei extracelulare sau a țesutului conjunctiv.
  • MMPs includ kallagenazy, gelatinaze, stromelizinele și tip membrană (MT).
  • Ele inhibă angiogeneza.
  • Colagenaza scindat între glicină și izoleucina.

inhibitori ai proteazomului

Este o unitate de descompunere a proteinelor deteriorate sau misfolded, dar, de asemenea, proteina se descompune implicată în reglarea. Proteinele marcate pentru degradare, ubiquitin etichetate. Inhibarea conduce proteazomali acumulării de proteine ​​de reglementare, cum ar fi promotorul Bax al apoptozei. Acumularea de proteine ​​conduce de reglementare la celula de criza si declanseaza apoptoza.

anticorpi Tratamentul cancerului

Distrugerea celulelor tumorale folosind anticorpi monoclonali (mAbs) poate fi rezultatul acțiunii directe a anticorpilor (de exemplu, prin blocarea receptorilor), uciderea celulelor mecanisme mediate imun, livrarea de sarcină utilă și expunerea specifică anticorpilor asupra vasculaturii tumorale și stroma.

antigene tumorale care au fost directionate cu succes includ receptorilor factorului de creștere epidermică (EGFR), ERBB2, factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF), antigen 4 citotoxic asociat cu limfocitele T (CTLA4), CD20, CD30 și CD52.

Serologie, baze de date genomice, proteomica si bioinformatica au fost de asemenea folosite pentru a identifica antigene și receptori care sunt supraexprimate în celulele tumorale sau populații care sunt asociate cu mutații genetice, definite ca forțele motrice ale proliferării celulelor canceroase (markeri tumorali).

Scopul principal al evaluării clinice a fost determinarea toxicității mAb de anticorpi și eficacitatea terapeutică, fie singur, fie ca un sistem de livrare pentru radioizotopi sau alți agenți toxici. Este de asemenea important să se estimeze specificitatea sa in vivo prin determinarea biodistributia la pacienții și să evalueze raportul dintre absorbția anticorpului în tumorii în comparație cu țesuturile normale. Doisprezece anticorpi (2012), au fost aprobate de FDA SUA pentru tratamentul diferitelor tumori solide si hematologice maligne, și o cantitate mare de anticorpi terapeutici suplimentari sunt în prezent testate în fazele timpurii și târzii ale studiilor clinice.

Nomenclatorul de anticorpi monoclonali

Ultima silabă întotdeauna - mab.

  • Pe lângă ultima silabă

▪ persoane U- (100%). Panitumumabul. 

▪ -zu - umanizat (95%): Trastuzumab.

▪-SI - himeric (65%): Rituximab.

▪ o- - șoarece, s - șobolan, -e - Hamster, s - primatul: Tositumomab.

  • silabă anterioară

▪ -tu (m) - pentru tumora de ansamblu [-ma (r) - glanda mamara, -Pr (o) - prostata, -CO (l) - colon, etc.) ..

▪ CI (r) - pentru circulația: Bevacizumab.

goluri anticorpi

Target mAbs antiangiogenici VEGF bevacizumab vascularizatia tumorii
VEGFR IM-2C6 și CDP791 vascularizatia tumorii
integrină avp3 Etaracizumab tumori solide
integrina α5β1 volociximab vascularizatia tumorii
creștere și diferențiere semnalelor EGFR Cetuximab, panitumumab, nimotuzumab și 806 Tumora gliom, pulmonar, de sân, de colon, de cap și gât
ERBB2 Trastuzumab și Pertuzumab Tumorile de san, de colon, plămân, cancerul ovarian si de prostata
ERBB3 MM-121 Tumorile de san, de colon, plămân, cancerul ovarian si de prostata
MET AMG 102, MetMAb și SCH 900105 Tumorile de sân, ovar și plămân
IGF1R AVE1642, IMC -A12, MK-0646, R1507, și CP 751871 Gliom, cancer pulmonar, cancer de sân, cancer de cap și gât, cancerul de prostata si tiroidian
EphA3 KB004 și IIIA4 Tumorile pulmonare, renale, de colon, melanomul, gliomul, si cancer de sange
TRAILR1 Mapatumumab (HGSETR1) Tumorile de colon, pulmonar si cancer pancreatic, și sânge
TRAILR2 HGS-ETR2 și CS -1008 Tumorile de colon, pulmonar si cancer pancreatic, și sânge
RANKL denosumab cancerul de prostata si metastaze osoase
Antigeni și stromală extracelulare matrice FAP Sibrotuzumab și F19 Tumorile de colon, de sân, plămân, pancreatic, capului și gâtului
tenascină 81C6 Gliom, tumora de san si de prostata

 

antigenic categorie exemple de antigeni Exemple de mAbs terapeutice Tipurile de tumori care exprimă antigenul
antigenii de diferențiere hematopoetice CD20 rituximab limfom non-Hodgkin
Ibritumomab, tiuxetan și tositumomab limfoamelor
CD30 vedotin brentuximab limfom Hodgkin
CD33 gemtuzumab ozogamicin leucemie granulocitară acută
CD52 alemtuzumab leucemie limfocitară cronică
glicoproteine MACEp IGN101 și adekatumumab tumori epiteliale
CEA Labetutsumab Tumorile de san, de colon și de plămân
gpA33 huA33 cancerul colorectal
mucins Pemtumomab și oregovomab Tumorile de san, de colon, pulmonar si cancer ovarian
TAG-72 CC49 (minretumomab) Tumorile de san, de colon si cancer pulmonar
CAIX cG250 carcinomul
PSMA J591 cancerul de prostată
Folate de legare a proteinelor MOv18 și MORAb-003 (farletutsumab) cancer ovarian
glicolipide Gangliozide (cum ar fi GD2, GD3 și GM2) 3F8, ch14.18 și KW-2871 Neuroectodermale și tumori epiteliale
hidrati de carbon Le hu3S193 și IgN311 Tumorile de san, de colon, plămâni și de prostată

răspunsul imun al celulelor T

Au indus un răspuns imun al celulelor T implică formarea unui antigen, receptor al celulei T și MHC (complex major de histocompatibilitate). Este fragmente de proteine ​​si peptide procesate de către celulă (nu este nevoie să fie expus la suprafață). Apoi, declanșează un răspuns imun (producerea de citokine, factor de liză celulară, și așa mai departe. D.)

Anticorpi / răspuns cu celule T

După penetrarea absorbit antigene (mai ales celulele dendritice) si proteinele sunt descompuse în interior. Fragmentele sunt prezentate pe suprafața în conjuncție cu complexul de histocompatibilitate principală (MHC). polizaharide capsulare neautomată sau proteinele activate celulele B prin receptorul celulei B (BCR). Anticorpul de pornire - este predominant afinitate scăzută imunoglobulina M (IgM) abs. Expunerea repetată determină un răspuns imun mai rapid. Preferabil anticorpi IgG sau IgA clasa. Ele sunt, în general, o afinitate mult mai mare.

 De asemenea, în 10 000 de ori mai multe celule T citotoxice.

Receptor pe celulele B este imunoglobulina membrană legată (BCR), care este capabil să recunoască proteine ​​întregi. In contrast, receptorii celulelor T (TCR) recunosc numai peptide mici. B- și celulele C recunosc epitopi diferiți.

 La populațiile naive (neprovocate) de B- și celulele T sunt celule capabile să recunoască toți epitopii.

Cand infectarea antigen proliferează numai celulele B relevante care pot recunoaște antigenul (expansiune clonală). In mod similar, celulele T sunt supuse o activare similară.

Crescute de anticorpi cu afinitate de legare (afinitate de maturare). In timpul acestui proces, există multe mutații în bucla hipervariabila (hipermutație somatică). comutare clase de anticorpi pot apărea în timpul acestui proces

Imunoterapia cancerului: breakpoint blocada imunitar

Tumorile duce la mutații multiple a produselor de gene care pot fi recunoscute ca fiind de prisos și să declanșeze un răspuns imun la purificarea lor. breakpoints imune sunt caile inhibitoare ale sistemului imunitar, care sunt esențiale pentru menținerea auto-toleranță și modulație de amplitudine și durată, răspunsurile imune fiziologice în țesuturile periferice, în scopul de a minimiza daunele colaterale tisulare. Tumorile breakpoint abuz imunitar pentru a evita curățarea sistemului imunitar, în special pentru a evita răspunsuri specifice ale celulelor T antigen tumoral. breakpoints imunitar frecvent declanșate interacțiunile receptor-ligand, și pot fi blocate de anticorpi sau forme recombinante modulate de liganzi sau receptori. Acești anticorpi nu vizează celulei tumorale, dar tinta moleculele implicate in reglarea T imunitar celular soldați sistem. Scopul terapiei checkpoint imunitar nu este dacă pentru a activa sistemul imunitar pentru a ataca obiective specifice asupra celulelor tumorale, și pentru a elimina căile de inhibare care blocheaza eficiente antitumoral T răspunsurilor celulelor.

checkpoint Blockade imunitar (II)

Un punct important este controlul imun citotoxic antigenului 4 asociat limfocitelor T (CTLA4), care activarea celulelor T inhibă. proteina Programat moartea celulelor 1 (PD1) limitează funcția efectoare a celulelor T în țesuturi. Creșterea reglementarea liganzi pentru PD1, celulele tumorale bloca răspunsul imun anti-tumoral, în micromediul tumorii. In contrast, distrugerea tumorii induse de imunoterapie, este deseori întârziată sau chiar precedată de o perioadă de creștere a tumorii vizibile. Doar o parte din pacienți răspunde la blocarea puncte de control ale sistemului imunitar. În aceste cazuri, micromediul tumorii nu poate fi imunogene. Terapia combinată poate crea apoi o micromediul imunogen care raspunde la terapia de control imunitar. Multe dintre aceste tratamente sunt limitate de toxicitate.

Immune checkpoint mediată de limfocite T citotoxice-antigen asociat 4 (CTLA4), este indusă în celulele T în timpul răspunsului lor inițial la un antigen. nivel de inducție CTLA4 depinde de receptorul inițial de transmisie de semnal de amplitudine mediat de celule T (TCR). liganzi cu afinitate înaltă induc niveluri mai ridicate de CTLA4, ceea ce reduce amplitudinea răspunsului inițial. Celulele T naive și de memorie exprimă niveluri ridicate de suprafață celulară CD28, dar nu CTLA4 pe suprafața lor. In schimb CTLA4 este sechestrată în vezicule intracelulare. După TCR începe atunci când detectarea antigenului, CTLA4 este transportat la suprafața celulei. Mai puternică stimulare prin TCR (și CD28), cu atât mai mare cantitatea de CTLA4, care este depus pe suprafața celulelor T. Prin urmare, funcția semnalului CTLA4 ca un amortizor pentru a menține un nivel constant al activării celulelor T în condițiile concentrațiilor foarte variate și ligandul de afinitate pentru TCR.

Rolul principal al proteinei calea programate de celule moarte 1 (PD1) nu se află în stadiile inițiale ale activării celulelor T, ci mai degrabă în reglarea răspunsurilor inflamatorii în țesuturile efectoare celulele T care recunosc antigenul în țesuturile periferice. Celulele T activate sunt activate PD1 și continuă să se exprime în țesuturi. Semnalele inflamatorii în țesuturile induc liganzi PD1 expresie care inhibă activitatea celulelor T și astfel limitarea leziuni tisulare colaterale ca răspuns la infecția microorganismelor în acest țesut. Cel mai bun semnal pentru PD1 caracterizat de inducere a ligandului 1 (PDL1, de asemenea, cunoscut sub numele de B7-H1) este interferon-γ (IFNy), care este, de preferință, produsă de celulele T, helper 1 (TH1)

Imunoterapia cancerului II: reengineering celulele T CAR: T-celule

Medicii colectează celulele T ale pacientului. Ele sunt plasate în afara celulei de proteine ​​(citotoxice). Aceasta proteina este fie un receptor de celule T sau un antigen receptor himeric (CAR). Celulele T Apoi proiectate sunt administrate înapoi la pacient. Adăugat de proteine ​​realizează două roluri: el conduce celula T direct la tumorii, iar la sosire a începe lupta celulele T pentru a ataca forta celulele canceroase.

Celulele T INTERACT prin proteina receptor complex de celule T major de histocompatibilitate (MHC), care prezintă antigene tumorale de pe suprafata celulelor tumorale. Celulele T pot fi reinzhinirirovany pentru a reprezenta (celule CAR) anticorp-like molecule pe suprafața lor. Anticorpii sunt adesea un singur lanț AB, direcționat împotriva antigenilor celulelor tumorale.

 


consultări video online cu experti de conducere israelieni: despre beneficiile de consultare video online.